國內黑色素瘤口服靶向治療的未來
2017-09-06 作者:
2017年7月29日，由羅氏研發的全球首個用于治療BRAFV600突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤的靶向新藥維莫非尼(Vemurafenib)在中國正式上市，標志著中國黑色素瘤治療進入了靶向治療時代。
“談癌色變”的黑色素瘤
黑色素瘤是一種惡性程度相當高的惡性腫瘤，又稱惡性黑瘤，大多原發于皮膚，也可起源于眼、鼻腔等處。最初可見于正常皮膚之上發生黑色素沉積，或者發生色素痣色素增多，黑色加深，病變損害不斷的擴大，色素痣硬度增強，并伴有癢痛的感覺。黑色素瘤的病損有的出現隆起、斑塊或結節狀，有的是呈現蕈狀或菜花狀。向皮下組織生長時則呈現皮下結節或腫塊型，向四周擴散者則出現星狀黑色斑或小結節。
黑色素瘤是近年來發病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率為3%~5%。2012年全球黑色素瘤新發病例232000例，死亡例數55000例。據統計，發達地區黑色素瘤男性和女性的發病率分別為10.2/10萬和9.3/10萬，死亡率分別為2.0/10萬和1.2/10萬；欠發達地區黑色素瘤男性和女性的發病率分別為0.8/10萬和0.7/10萬，死亡率分別為0.4/10萬和0.3/10萬。
亞洲國家的黑色素瘤發病率雖然明顯低于歐美國家，但發病率增長較快。數據顯示，中國黑色素瘤發病率約為0.6/10萬，屬于罕見病，但近年來發病率呈上升趨勢。雖然我國的黑色素瘤總體發病率不高，但是基于龐大的人口基數，使得黑色素瘤發病人數一直居高不下。由于死亡率高、轉移率高、治療難度大，黑色素瘤被稱為“癌中之王”。
黑色素瘤口服靶向藥
目前，美國FDA已批準上市的黑色素瘤口服靶向藥有BRAF V600抑制劑和MEK抑制劑兩種類型，其中BRAF抑制劑有維莫非尼、達拉菲尼；MEK抑制劑有曲美替尼和考比替尼。
Vemurafenib(維莫非尼)
維莫非尼是一種低分子量、口服用的BRAF絲氨酸蘇氨酸激酶激活酶抑制劑，選擇性抑制致癌性BRAF激酶，在BRAF表達陽性的轉移性黑色素瘤中顯示高抗癌療效。由羅氏研發，2011年8月17日，獲FDA批準用于治療BRAFV600E突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤。批準的劑型為口服片劑，規格240mg。
維莫非尼的上市基于一項3期臨床試驗(BRIM-3試驗)的陽性結果。這項試驗的長期隨訪顯示，維莫非尼用于BRAFV600突變的轉移黑色素瘤患者，中位總生存時間(OS)為13.6個月，中位無進展生存時間(PFS)達到6.9個月，而達卡巴嗪標準化療對照組的無進展生存時間僅為1.6個月；維莫非尼客觀緩解率(ORR)為57%，化療對照組為9%。
目前維莫非尼已在包括美國和歐盟在內的99個國家和地區獲得批準，上市之初曾有專家預計該藥的銷售峰值將達到9億美元。從近五年的全球銷售數據來看，似乎未達到預期。
國內注冊方面，原研企業羅氏于2012年申請國內進口，2017年3月借助于優先審批政策正式批準進口。目前國內暫無仿制企業申報。
Dabrafenib(達拉非尼)和Trametinib(曲美替尼)
達拉非尼和曲美替尼均由葛蘭素史克研發(2014年4月諾華收購葛蘭素史克的抗癌藥物部門后，兩款藥現由諾華所有)，2013年5月29日，同時獲FDA批準上市。其中達拉非尼是一種BRAF抑制劑，主要抑制BRAFV600E，獲準用于治療BRAFV600E突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤。批準劑型為膠囊劑，規格有兩種，分別為50mg、75mg。
曲美替尼則是一種MEK抑制劑，針對V600E和V600K，獲準用于治療BRAFV600E或BRAFV600K突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤。批準劑型為片劑，規格有三種，分別為0.5mg、1mg、2mg。
2014年1月，美國FDA又批準兩者聯合治療BRAFV600E或BRAFV600K突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤。
一項達拉非尼+曲美替尼聯合治療晚期黑色素瘤的臨床試驗結果顯示， 76%的病人腫瘤縮小或者消失平均時間為10.5個月，明顯長于單藥治療。市場研究公司Decision Resources曾預測，BRAF/MEK抑制劑組合將成為治療BRAF基因陽性黑色素瘤的首選藥物。
2014年達拉非尼和曲美替尼單藥的全球銷售額分別為2.22億美元和1.12億美元，兩者聯合治療的銷售額2015年4.53億美元，2016年6.72億美元。
國內注冊方面，原研企業于2014年同時申請兩款藥物進口，2015年2月按照特殊審批品種審評后均已批準臨床。目前國內暫無仿制企業申報。
Cobimetinib(考比替尼)
考比替尼是一款口服小分子MEK抑制劑，羅氏研發，2015年11月10日獲FDA批準，用于與羅氏已獲上市的BRAFV600抑制劑維莫非尼聯合治療BRAFV600E或BRAFV600K突變陽性的無法手術切除或轉移性黑色素瘤。批準劑型為片劑，規格20mg。
考比替尼的上市，基于關鍵III期coBRIM研究的陽性結果數據。數據顯示，495名BRAF抑制劑初治患者，考比替尼與維莫非尼聯合治療組疾病惡化或死亡風險顯著降低，無進展生存期12.3個月，而維莫非尼單獨用藥組的無進展生存期為7.2個月。
據Thomson Reuters Cortellis預測，考比替尼上市后首年的銷售額為3500萬美元，2020年銷售額可達到3.12億美元。
國內注冊方面，原研企業于2016年申請國內進口，2017年6月批準臨床。目前國內暫無仿制企業申報。
小結
本文對FDA批準上市的四款黑色素瘤口服靶向藥進行了簡單介紹，目前四款藥中已有維莫非尼進入中國市場，受益于總局加速批準，比預計時間提前了兩年。相比過去針對黑色素瘤的傳統化療手段，不足7%的有效率，一個半月的無進展生存期，此次維莫非尼在中國的上市將會顯著提高患者的生存獲益。
從目前國內的注冊進度來看，其余三款藥物也均已批準臨床。繼維莫非尼——首款黑色素瘤口服靶向藥在中國上市后，下一款國內上市藥物將花落誰家？讓我們拭目以待。
